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中华尚略
 

  单克隆抗体药物行业发展迅速
  执笔人:张亚栋
  

  企近十多年来,单克隆抗体药物由于其靶向性特点,特异性强,疗效好,副作用小,越来越广泛地被应用到对癌症、免疫性疾病的治疗,并且随着制备技术逐步成熟,成本下降,单抗产品进入高速增长阶段。
  一、国际单抗药物发展状况
  (一)单抗药物市场发展迅猛
  单克隆抗体是近年来复合增长率最大的一类抗体药物。1999年全球单克隆抗体药物的市场销售额只有12亿美元,2002 年已经达到40亿美元,2004 年约为103亿美元,其中8种销售额最大的单克隆抗体药物销售额合计101亿美元。2008年全球单克隆抗体药物的销量达到370亿美元,2010年达到440亿美元,2011年达到628亿美元。
  截至2011年底,全球已批准上市的单抗药物为29个。随着已上市品种的不断增加,单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。另外,未来十年内部分单抗药物的专利将到期,仿制药市场预计将获得很大的发展机遇。
  (二)国际医药巨头引领单抗市场发展
  单克隆抗体研发的技术壁垒较高,研发周期较长,需要强大的资金和技术支持。在单抗技术方面,大型企业具有明显的优势,因此目前国外重磅的单抗产品主要集中在罗氏(基因泰克)、安进、GSK(葛兰素史克)和强生等公司。这些公司构建了成熟的单抗研发平台,在靶位基因的筛选、基因的测序、抗体结构的构建,以及工业化生产等一系列流程上有着技术优势。
  罗氏(基因泰克)无疑是单抗产品的领军企业,拥有最多的 7个上市产品,其中包括了阿瓦斯汀,赫塞汀,美罗华等重磅炸弹产品。其次是强生、安进公司和GSK。依托强大的生物技术平台,强生、安进公司和 GSK 在近几年也推出了新产品,并且在研产品储备丰富。
  (三)抗原安全性和生产成本是制约行业发展的关键所在
  抗体药物目前已取得很大的成功,但仍然有许多难以克服的问题。抗体靶抗原的不确定性,以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上的靶抗原的确切分布和功能并不完全了解,从而出现临床应用的很多不确定性,由此产生安全问题,而这一点在免疫疾病的抗体治疗中表现尤为突出,对抗体的开发带来很大的临床风险。
  成本是决定抗体药物未来发展的一个关键问题。单抗药物被称为富贵药,普通家庭难以承受。抗体药物要实现大规模推广,必须要降低其生产成本。
  二、国际单抗市场发展趋势
  据美国 FDA预计,单克隆抗体药物在未来 10 年内将会成为全球生物医药领域发展的主旋律,单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。
  (一)全人源化抗体是单抗未来发展方向
  单抗药物发展经历了鼠源性单抗,嵌合性单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个阶段,鼠源单抗是用小鼠制备的普通单抗药物,由于其100%鼠的成分,免疫原性非常强,常引起人体的免疫反应,毒副作用明显,大大制约了其在临床应用领域的发展;嵌合单抗人的成分约70%,仍有很大的毒副作用;抗体人源化技术是把鼠源性单抗的大部分转换为人的成分,使之接近于人体自身的抗体,从而消除人体免疫系统对外源性单抗的排异反应;而全人源化是完全转换为人的成分,基本没有排异反应。
  人源化抗体和完全人源化抗体由于其副反应小、效价高,代表了未来单抗产品的发展趋势,目前处于研发过程中的单抗产品主要为人源化抗体。随着技术的成熟,完全人源化的产品数量会越来越多。
  (二)高质量蛋白表达和生产系统的发展日趋重要
  单抗产业化的关键在于工程细胞系构建、高质量蛋白表达体系搭建、大规模生产条件的摸索与实践等方面。其中高质量蛋白表达体系是大规模产业化的核心与基础所在,蛋白表达量的高低直接决定了规模化生产的成本。
  经过近二十多年的发展、完善和系统优化,美国基因泰克公司(Genentech)、瑞士龙沙公司(Lonza Biologics)和德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)各自构建出具有核心专利技术的蛋白表达和生产系统。其中基因泰克公司的(DG44-DHFR)系统和龙沙公司的(CHO K-1-GS)系统,在产业化生产中占据了垄断地位,95%以上的产品是用这两个系统表达的。哺乳动物细胞表达系统已成为单克隆抗体药物最重要的表达和生产系统,这种局面预计仍将持续并且其所占比例会逐年扩大。从 2000 年以后FDA批准的生物技术药物来看,哺乳动物细胞表达系统更受到FDA和各大制药公司的重视。
  (三)国际兼并重组日益频繁
  国际医药巨头在早期就开始了对于生物制药的布局, 目前很多医药巨头的单抗产品线都是通过收购而获得的。强生公司早在1999年就收购了Centocor,获得了其单抗技术平台。安进于2002年收购了Immunex。礼来于2008年收购了Imclone。罗氏在早期就控股基因泰克公司,在基因泰克因生物制品大获成功后,于2009年 3月12日,瑞士罗氏公司和基因泰克公司在经过长达 8 个月的谈判后,罗氏宣布出资468亿美元收购基因泰克44%的股份。至此,罗氏如愿获得基因泰克100%股份。基因泰克的三大热销的生物技术药物美罗华、阿瓦斯汀、赫赛汀均由罗氏掌握,这3只单抗产品2010年的总收入达到了175亿美元。目前罗氏进行临床后期研究的产品也大多来自基因泰克公司。2009 年10月美国辉瑞公司以680亿美元收购惠氏,惠氏公司依那西普的2008年销售额为25.9亿美元,是全球销售最好的抗风湿免疫领域的生物制剂之一。
  三、中国单抗产业发展状况
  (一)单抗产品市场潜力巨大
  在我国,单抗药物的研发、生产尚处于起步阶段,目前市场规模超过10亿元,并且每年以50%以上的速度递增,高于国际单抗市场的增长速度,市场发展潜力巨大。
  以Herceptin为例。我国每年需要进行抗HER2靶向生物治疗的乳腺癌和胃癌患者总人数约为14.75万。完成一个疗程的靶向治疗需要8g抗体,按Herceptin 包装规格(440mg/支)计算,每年我国需要的此类单抗药物为268万支。
  目前国内主要的治疗性单抗产品市场仍然被进口产品所占据, 进口产品主要以国外畅销产品为主。国产单抗产品尚处在起步阶段。截至2011年底,SFDA共批准了19个抗体药物上市,10个是国外进口产品,9个是在我国研发的。从产品来看我国在单抗药物方面已经有所突破,但从数量和类型来看,与国外产品还有较大差距。国内只有9个产品,4个是鼠源型,1个嵌合型,4个人源化单抗,没有完全人源化产品。可以预见,未来国内主流的单抗产品将以人源化和完全人源化产品为主。
  (二)单抗产业初具规模
  由于基因工程技术兴起的时间并不长,在研发技术上国内外的差距并不是很大。目前国内逐步形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以百泰生物和天广实生物等为主形成;上海基地以上海中信国健、张江生物、美恩生物和上海亚联等为主形成;西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。上市公司中一致药业、健康元和丽珠集团也计划加大在单抗产品上的研发投入,进军单抗产业。
  中信国健一枝独秀,目前已有两个人源化单抗产品被SFDA批准上市。其主打产品益赛普销售收入稳步增长。益赛普在治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的生物药品市场上的占有率较高,同时产品价格相对进口产品有较为显著的优势。
  百泰生物于2008年推出自己的第一个单抗产品——泰欣生(尼妥珠单抗),用于EGFR过表达的鼻咽癌治疗,这也是国内第一个针对肿瘤治疗的人源化单抗产品。
  (三)工业化生产水平仍处于较低水平
  国外先进的生物技术公司,往往采用的是较为先进的哺乳动物细胞表达系统,抗体的表达水平已经达到单位为g/L的水平;而国内大部分企业的表达系统还局限在单位为ug/L与mg/L的水平。目前国内部分公司能达到1-2g/L,而在发达国家,抗体表达水平在1-9g/L。
  此外,国内的哺乳动物细胞培养放大工艺尚未解决。在发达国家,哺乳动物细胞培养发酵罐往往在2000L以上,甚至达15000L。而我国动物细胞培养规模普遍在1000L以下,培养方式大多采用微载体培养,连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中。目前中信国健、百泰生物和张江生物的设计生产规模均已经达到千升的级别,走在国内企业的前列,中信国健的发酵罐容量更是已经达到了近3000升,并正在建设5000升生产线。在未来同质化仿制产品逐步上市的情况下,发酵罐系统的容量大小决定企业的生产规模和成本,对企业的生存及发展有决定性意义。
  四、中国单抗产业发展趋势
  (一)生物医药是“十二五”重点发展的战略性产业
  2010年10月18日,《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》正式发布。生物医药产业被列入现阶段重点培育和发展的七大新兴战略产业。
  “十二五”医药行业发展的两大核心内容是产业升级和占领生物医药制高点。所谓占领生物医药制高点,就是从以化学原料药和传统中成药为主,转向大力发展生物制药,加快生物医药板块发展速度,推进生物医药新产品实现产业化。重点是加快开发用于肿瘤、免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病治疗的基因工程药物、疫苗和抗体药物,重点突破高通量基因克隆及表达技术,抗体的人源化技术,大规模细胞培养与纯化技术等。
  (二)发展关键在于突破产业化研发和生产的技术瓶颈
  目前全球销量最高的50种生物技术药物中80%的药物我国尚未研发成功, 究其原因在于国内产业化研究、开发和生产技术的核心技术的创新不足。尽管国内已有公司在从事CHO等哺乳动物细胞的蛋白表达和单抗产品的开发及临床验证,甚至已经获得临床药物证书并有产品上市,但由于其细胞表达水平太低和大规模生产效率不高,导致公司迟迟不能盈利。一个重要原因就是我国的生物制药在上游小规模技术方面积累较多,紧跟欧美,与世界先进水平差距不大,但下游技术表达哺乳动物细胞重组蛋白及哺乳动物细胞大规模培养生产蛋白药物方面与世界先进水平相差较远。这些关键核心技术的瓶颈亟待突破。
  (三)引进适度规模的产业化技术平台是缩小国内外差距的有效途径
  在生物技术药物尤其是抗体药物产业化关键技术上,一方面要引进高端人才,消化、吸收国外先进的经验,发展有自主知识产权的生物技术药,在关键的工程细胞载体、细胞株和治疗性单抗及重组蛋白药物的产业化平台开发等方面进行突破和独立创新,同时加强创新成果的知识产权保护;另一方面可以从实际出发,引进规模适度、投资较小、产能较大、成本较低符合中国国情的产业化技术平台,使我国在保密性强、复杂程度高的哺乳动物细胞培养生产技术领域能够占有一席之地,是在较短时间内缩小我们与国际先进水平差距的一条有效途径。